Antifungal İlaçlar

Giriş
Antifungal tedavi, son yıllarda invaziv fungal enfeksiyon insidansındaki artış ve antifungal direnç sorunları nedeniyle giderek karmaşıklaşan bir alan haline gelmiştir. Aşağıda mevcut antifungal ilaç sınıflarının farmakolojisi, klinik kullanım endikasyonları, direnç mekanizmaları ve tedavi yönetimi stratejileri gözden geçirilmiştir.

1. Antifungal İlaç Sınıfları ve Etki Mekanizmaları

Polienler (Amfoterisin B)
Hücre zarındaki ergosterole bağlanarak por oluşturur ve hücre içi bileşenlerin sızmasına neden olur. Lipozomal formülasyonları (L-AMB) nefrotoksisite riskini belirgin azaltmıştır. Endikasyonları: İnvaziv aspergilloz, kandidoz, kriptokokkoz, mukormikoz.

Azoller
Ergosterol sentezinde anahtar enzim olan lanosterol 14-α-demetilazı inhibe eder.

• İmidazoller:Klotrimazol, mikonazol (topikal).
• Triazoller:
  • Kuşak:Flukonazol (Candida spp., Cryptococcus), itrakonazol (aspergilloz, dimorfik mantarlar).
  • Kuşak:Vorikonazol, posakonazol, izavukonazol. ( Aspergillus, Fusarium, Scedosporium) gibi daha geniş spektrum.
    Önemli CYP450 enzim inhibisyonu yaparlar; ciddi ilaç etkileşimlerine yol açabilirler.

Ekinokandinler
Hücre duvarı bileşeni olan β-(1,3)-D-glukan sentezini inhibe eder. Fungisidal etkili (Candida’ya karşı).

• Kaspofungin, Mikafungin, Anidulafungin.
• Endikasyonlar:İnvaziv kandidoz, aspergillozda kurtarma/salvage tedavisi. Mukormikozda etkisizdir.

Pirimidin Analogları (Flusitozin – 5-FC)
RNA ve DNA sentezini bozar. Tek başına kullanıldığında hızla direnç gelişir; genellikle amfoterisin B ile kombinasyonda kullanılır (örn. kriptokokal menenjit).

Diğerleri
Terbinafin (allilamin): Skualen epoksidazı inhibe eder; onikomikozda kullanılır. Griseofulvin: Dermatofit enfeksiyonları.

2. Klinik Endikasyonlar ve Tedavi Seçimi

İnvaziv Kandidoz

• Nötropenik olmayan hastada:Ekinokandinler birinci basamak (Anidulafungin, Kaspofungin, Mikafungin). Flukonazol, duyarlı türler (C. albicans, C. tropicalis) ve stabil hastada alternatif.
• Nötropenik hastada:Ekinokandin veya lipozomal AmB.
• glabrata:Ekinokandin veya AmB. Flukonazol direnç riski yüksek.
• krusei:Doğal olarak flukonazola dirençli. Ekinokandin veya AmB.
• auris:Çoklu ilaca dirençli olabilir. Ekinokandine direnç artmaktadır. Tedavi bölgesel duyarlılık paternine göre planlanmalıdır.

İnvaziv Aspergilloz

• Birinci basamak:Vorikonazol veya İzavukonazol.
• Alternatif:Lipozomal AmB, kaspofungin (salvage), posakonazol.
• Kombinasyon tedavisi (vorikonazol+anidulafungin):Ciddi nötropenik hastalarda düşünülebilir.

Kriptokokkal Menenjit (HIV+)

• İndüksiyon (2 hafta):Amfoterisin B (lipozomal veya deoksikolat) + Flusitozin.
• Konsolidasyon (8 hafta):Flukonazol (yüksek doz).
• İdame:Flukonazol (CD4>100, viral supresyon sağlanana kadar).

Mukormikoz

• Birinci basamak:Yüksek doz lipozomal Amfoterisin B (5-10 mg/kg/gün).
• Kurtarma/Salvage veya Kombinasyon:Posakonazol veya İzavukonazol.

3. Farmakokinetik/Farmakodinamik Önemli Noktalar

• Azoller:Oral biyoyararlanım değişkendir. Vorikonazol IV formülasyonunda siklodekstrin vardır; kreatinin klerensi <50 ml/dk’da birikim olabilir. TDM (Terapötik İlaç Düzeyi İzlemi): Vorikonazol, itrakonazol, posakonazol için tedavi başarısı ve toksisite açısından önerilir.
• Ekinokandinler:Protein bağlanması yüksektir. Karaciğerde metabolize olurlar. Kaspofungin dozu ciddi karaciğer yetmezliğinde azaltılmalıdır.
• Amfoterisin B:Böbrek yetmezliğinde doz ayarı gerekmez, ancak nefrotoksisite riskine karşı hidrasyon ve elektrolit takibi şarttır.

4. Antifungal Direnç

• Azol Direnci:Candida spp.’de efflux pompalarının aşırı ekspresyonu (CDR, MDR), hedef enzimde (ERG11) mutasyon. Aspergillus fumigatus’ta TR34/L98H ve TR46/Y121F/T289A gibi çevresel azol direnç mekanizmaları endişe vericidir.
• Ekinokandin Direnci:Hedef enzim kodlayan FKS geninde mutasyon (Candida ve Aspergillus’ta).
• Çoklu İlaç Direnci: auris, çoklu sınıfa direnç gösterebilir.

5. Tedavi Yönetimi ve İzlem

• Klinik ve Mikrobiyolojik Yanıt:Ateş, klinik bulgular, radyolojik gerileme, kültür negatifleşmesi.
• Biyobelirteçler:Galaktomannan (Aspergillus), BD-Glukan (Candida, Aspergillus) tanı ve tedavi izleminde yardımcıdır.
• İlaç Etkileşimleri:Azoller (özellikle vorikonazol) CYP3A4 inhibitörüdür. Siklosporin, takrolimus, sirolimus, warfarin, statinler, NNRTI’ler, rifampisin gibi ilaçlarla etkileşimler ciddi olabilir.
• Advers Etkiler:Azoller (hepatotoksisite, QT uzaması, görsel halüsinasyonlar-vorikonazol), AmB (nefrotoksisite, hipopotasemi, hipomagnezemi, infüzyon reaksiyonu), Ekinokandinler (histamin salınımına bağlı infüzyon reaksiyonu).

Sonuç
Antifungal tedavide başarı; erken tanı, uygun antifungal seçimi, farmakokinetik prensiplerin gözetilmesi, direnç paternlerinin bilinmesi ve yakın klinik-laboratuvar izlem ile mümkündür. Karmaşık olgularda enfeksiyon hastalıkları uzmanı konsültasyonu tedavi sonuçlarını iyileştirecektir.

ANTİFUNGAL İLAÇLAR ÇOKTAN SEÇMELİ SINAV SORULARI (50 SORU)

1. Aşağıdaki antifungal ilaçlardan hangisi mantar hücre duvarı sentezini inhibe ederek etki gösterir?
   A) Flukonazol
   B) Amfoterisin B
   C) Kaspofungin
   D) Terbinafin
   E) Flusitozin
2. İnvaziv kandidoz tedavisinde, stabil olmayan ve daha önce azol kullanmamış nötropenik olmayan bir hastada önerilen birinci basamak tedavi aşağıdakilerden hangisidir?
   A) Flukonazol
   B) Vorikonazol
   C) Anidulafungin
   D) Amfoterisin B deoksikolat
   E) Posakonazol
3. “Kırmızı adam sendromu” (Red man syndrome) olarak bilinen histamin aracılı infüzyon reaksiyonu, hangi antifungal ilaçla en sık ilişkilidir?
   A) Lipozomal amfoterisin B
   B) Vorikonazol
   C) Flukonazol
   D) Kaspofungin
   E) Flusitozin
4. CYP450 enzim sistemi üzerinden en güçlü inhibisyon yaparak ciddi ilaç etkileşimlerine neden olan antifungal aşağıdakilerden hangisidir?
   A) Kaspofungin
   B) Flukonazol
   C) Anidulafungin
   D) Amfoterisin B
   E) Flusitozin
5. Aşağıdaki mantar türlerinden hangisi doğal olarak flukonazola dirençlidir?
   A) Candida albicans
   B) Candida tropicalis
   C) Candida krusei
   D) Candida parapsilosis
   E) Candida glabrata
6. Mukormikoz (zigomikoz) tedavisinde birinci basamak seçenek hangisidir?
   A) Yüksek doz lipozomal amfoterisin B
   B) Vorikonazol
   C) Kaspofungin
   D) Flukonazol
   E) Flusitozin
7. HIV pozitif bir hastada kriptokokkal menenjit indüksiyon tedavisi için en etkili kombinasyon hangisidir?
   A) Flukonazol + Flusitozin
   B) Amfoterisin B + Flukonazol
   C) Amfoterisin B + Flusitozin
   D) Vorikonazol + Flusitozin
   E) Kaspofungin + Flukonazol
8. Terapötik ilaç düzeyi izlemi (TDM) aşağıdaki antifungal ilaçlardan hangisi için rutin olarak önerilmez?
   A) Vorkonazol
   B) İtrakonazol
   C) Posakonazol
   D) Flukonazol
   E) Hepsi için önerilir
9. Aspergillus fumigatus’un vankomisine dirençli Enterococcus faecium (VRE) kolonizasyonu olan ve rifampisin alan nötropenik bir hastada invaziv aspergilloz gelişiyor. Bu hasta için en uygun antifungal tedavi seçeneği hangisidir? (İlaç etkileşimi açısından)
   A) Oral Vorikonazol
   B) İV Vorikonazol
   C) Lipozomal Amfoterisin B
   D) Posakonazol
   E) Kaspofungin
10. Aşağıdaki antifungal ilaçlardan hangisi hem aspergilloz hem de mukormikoz tedavisinde etkilidir?
    A) Flukonazol
    B) Posakonazol
    C) Kaspofungin
    D) Anidulafungin
    E) Flusitozin
11. Fungal hücre zarındaki ergosterole bağlanarak etki gösteren antifungal ilaç sınıfı hangisidir?
    A) Azoller
    B) Ekinokandinler
    C) Polienler
    D) Pirimidin analogları
    E) Allilaminler
12. Nötropenik olmayan invaziv kandidozlu bir hastada, ekinokandin tedavisine başlandıktan 5 gün sonra hasta klinik olarak düzeliyor ve kan kültüründe üreyen mantar Candida albicans olarak tanımlanıyor. Flukonazola duyarlı olduğu saptanıyor. Tedaviye nasıl devam edilmelidir?
    A) Ekinokandin tedavisi toplam 14 güne tamamlanır.
    B) Hemen flukonazole değiştirilir.
    C) Amfoterisin B’ye değiştirilir.
    D) Tedaviye flusitozin eklenir.
    E) Tedavi sonlandırılır.
13. Amfoterisin B’nin en önemli doza bağımlı toksisitesi aşağıdakilerden hangisidir?
    A) Hepatotoksisite
    B) Nefrotoksisite
    C) Kemik iliği supresyonu
    D) Nörotoksisite
    E) Kardiyotoksisite
14. Hem Candida hem de Aspergillus türlerine karşı etkili olan, ancak mukormikozda etkisiz olan antifungal sınıf hangisidir?
    A) Polienler
    B) Triazoller
    C) Ekinokandinler
    D) Hepsi etkilidir
    E) Hiçbiri etkili değildir
15. Aşağıdakilerden hangisi invaziv aspergillozda “kurtarma (salvage) tedavisi” için onaylı bir ekinokandindir?
    A) Anidulafungin
    B) Mikafungin
    C) Kaspofungin
    D) Flukonazol
    E) Terbinafin
16. Karaciğer yetmezliği olan bir hastada, hangi antifungal ilacın dozu azaltılmalıdır?
    A) Flukonazol
    B) Kaspofungin
    C) Amfoterisin B
    D) Flusitozin
    E) Vorikonazol
17. “Dallanmış mantar pnömonisi” olarak da bilinen, genellikle nötropenik hastalarda görülen ve tedavisinde vorikonazolun birinci sırada geldiği enfeksiyon etkeni hangisidir?
    A) Candida albicans
    B) Aspergillus fumigatus
    C) Cryptococcus neoformans
    D) Mucor spp.
    E) Histoplasma capsulatum
18. Aşağıdaki mantarlardan hangisi dimorfik (iki şekilli) bir mantardır ve tedavisinde itrakonazol sıklıkla kullanılır?
    A) Candida albicans
    B) Aspergillus fumigatus
    C) Cryptococcus neoformans
    D) Histoplasma capsulatum
    E) Rhizopus oryzae
19. Flukonazolun en önemli avantajı aşağıdakilerden hangisidir?
    A) Geniş antifungal spektrumu (aspergillus dahil)
    B) Mukormikoza etkisi
    C) Meningeal penetrasyonunun mükemmel olması
    D) Hiç ilaç etkileşimi olmaması
    E) Parenteral formunun olmaması
20. Amfoterisin B infüzyonu sırasında görülen titreme, ateş, hipotansiyon gibi akut reaksiyonları önlemek için öncelikle hangi premedikasyon verilir?
    A) Parasetamol + Difenhidramin + Hidrokortizon
    B) Heparin
    C) Ondansetron
    D) Furosemid
    E) Metilprednizolon pulse
21. Aşağıdaki antifungal ilaçlardan hangisi oral kandidiyazis tedavisinde kullanılan, emilimi için asidik mide pH’ı gerekmeyen bir süspansiyon formuna sahiptir?
    A) Flukonazol
    B) İtrakonazol
    C) Posakonazol
    D) Vorikonazol
    E) Klotrimazol
22. Candida glabrata enfeksiyonlarında, aşağıdaki tedavi seçeneklerinden hangisi flukonazoldan daha güvenilir bir seçenektir?
    A) Flusitozin
    B) Anidulafungin
    C) İtrakonazol
    D) Terbinafin
    E) Griseofulvin
23. Aşağıdaki durumlardan hangisinde antifungal profilaksi endike DEĞİLDİR?
    A) Akut myeloid lösemide indüksiyon kemoterapisi alan nötropenik hastada
    B) Solid organ transplant alıcısında (özellikle akciğer, karaciğer)
    C) Yoğun bakım ünitesindeki tüm hastalarda
    D) Graft versus host hastalığı olan allojenik kök hücre nakli alıcısında
    E) HIV/AIDS’li hastada CD4 <100 hücre/µL iken kriptokokkoz profilaksisi
24. Vorikonazol tedavisi alan bir hastada görme bozukluğu, fotofobi ve görsel halüsinasyonlar gelişiyor. En olası nedeni nedir?
    A) Hepatik ensefalopati
    B) İlaca bağlı nörotoksisite
    C) Menenjit
    D) Katarakt gelişimi
    E) Retinal kanama
25. Amfoterisin B tedavisi sırasında sık görülen ve yakın izlem gerektiren elektrolit bozukluğu hangisidir?
    A) Hipernatremi
    B) Hiperkalemi
    C) Hipomagnezemi
    D) Hiperkalsemi
    E) Hipofosfatemi
26. Aşağıdaki mantar türü – antifungal ilaç eşleştirmelerinden hangisi YANLIŞTIR?
    A) Candida auris – Ekinokandinler (ilk seçenek)
    B) Aspergillus fumigatus – Vorikonazol
    C) Cryptococcus neoformans – Flukonazol
    D) Mucor spp. – Vorikonazol
    E) Candida parapsilosis – Ekinokandinler (etkili, ancak diğer Candida’lara göre daha yüksek MIC)
27. Ekinokandin direnci, Candida türlerinde hangi gen bölgesindeki mutasyonla ilişkilidir?
    A) ERG11
    B) FKS1
    C) CYP51A
    D) MDR1
    E) CDR1
28. Hangi antifungal ilaç, oral süspansiyon formunun yiyeceklerle veya asidik içeceklerle (örn. kola) alınması emilimini artırır?
    A) Vorikonazol
    B) Flukonazol
    C) İtrakonazol
    D) Posakonazol (tablet)
    E) Kaspofungin
29. İnvaziv aspergillozda kombine antifungal tedavi (vorikonazol + anidulafungin) özellikle hangi hasta grubunda düşünülmelidir?
    A) Tüm aspergilloz hastalarında
    B) Sadece pediatrik hastalarda
    C) İmmün yetmezliği olmayan hastalarda
    D) Derin ve uzamış nötropenisi olan hematolojik maligniteli hastalarda
    E) Kronik pulmoner aspergillozda
30. Aşağıdaki antifungal ilaçlardan hangisi, QT aralığı uzaması riski nedeniyle diğer QT uzatan ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır?
    A) Amfoterisin B
    B) Flukonazol
    C) Vorikonazol
    D) Kaspofungin
    E) Anidulafungin
31. Fungal hücrenin RNA ve DNA sentezini inhibe ederek etki gösteren antifungal ilaç hangisidir?
    A) Griseofulvin
    B) Terbinafin
    C) Flusitozin (5-FC)
    D) Amfoterisin B
    E) Mikafungin
32. Yoğun bakım ünitesinde, santral venöz kateteri olan, geniş spektrumlu antibiyotik kullanan ve total parenteral beslenen bir hastada persistan ateş gelişiyor. Kan kültüründe maya benzeri mantar ürüyor. En olası etken ve uygun empirik tedavi hangisidir?
    A) Aspergillus fumigatus – Vorikonazol
    B) Candida spp. – Anidulafungin
    C) Cryptococcus neoformans – Amfoterisin B
    D) Mucor spp. – Posakonazol
    E) Histoplasma capsulatum – İtrakonazol
33. Candida albicans’ta flukonazol direncinin en sık mekanizması aşağıdakilerden hangisidir?
    A) Hedef enzimde (ERG11) mutasyon
    B) Hücre duvarı kalınlaşması
    C) Efflux pompalarının aşırı ekspresyonu
    D) Biyofilm oluşumu
    E) Amfoterisin B’ye çapraz direnç
34. Aşağıdaki antifungal ilaçlardan hangisi nükleik asit analogları sınıfındandır ve tek başına kullanıldığında hızla direnç gelişir?
    A) Vorikonazol
    B) Flusitozin
    C) Terbinafin
    D) Griseofulvin
    E) Kaspofungin
35. Kistik fibrozis ve kronik pulmoner aspergillozu olan bir hastada, uzun süreli antifungal tedavi için en uygun oral seçenek hangisidir? (Maliyet ve toksisite profili de göz önüne alınarak)
    A) Vorikonazol
    B) İtrakonazol
    C) Posakonazol
    D) Flukonazol
    E) Terbinafin
36. Aşağıdaki durumların hangisinde flukonazol profilaksisi endikedir?
    A) Solid tümör kemoterapisi alan nötropenik hastada
    B) HIV (+) hastada CD4 sayısı 200 hücre/µL’nin altında ve kandidiyazis öyküsü varsa
    C) Kırım Kongo Kanamalı Ateşi tedavisinde
    D) Pnömokoksik menenjit profilaksisinde
    E) Tüberküloz tedavisi gören hastada
37. Hepatosplenik kandidiyazis (kronik dissemine kandidiyazis) tedavisinde, ilk seçenek antifungal genellikle hangisidir?
    A) Flukonazol (uzun süreli)
    B) Amfoterisin B deoksikolat
    C) Vorikonazol
    D) Kaspofungin (kısa süreli)
    E) Flusitozin
38. Hangi antifungal ilaç, ciddi böbrek yetmezliğinde (CrCl <30 mL/dk) doz azaltımı gerektirmez?
    A) Flukonazol
    B) Vorikonazol (İV form-siklodekstrin içeren)
    C) Flusitozin
    D) Lipozomal amfoterisin B
    E) Mikafungin
39. Candida auris ile ilişkili aşağıdaki ifadelerden hangisi YANLIŞTIR?
    A) Çoklu antifungal ilaç direnci gösterebilir.
    B) Nozokomiyal salgınlara neden olabilir.
    C) Çevre yüzeylerinde uzun süre canlı kalabilir.
    D) Rutin laboratuvar yöntemleriyle kolayca tanımlanır.
    E) Ekinokandinler genellikle ilk tedavi seçeneğidir.
40. Allojenik kök hücre nakli sonrası graft versus host hastalığı (GVHH) gelişen bir hastada, invaziv fungal enfeksiyon profilaksisi için hangi antifungal ilaç tercih edilir?
    A) Flukonazol
    B) Vorikonazol
    C) Posakonazol
    D) Kaspofungin
    E) Amfoterisin B
41. Aşağıdaki antifungal ilaçlardan hangisi, CYP3A4 enzimi üzerinden güçlü bir inhibitör olup, siklosporin, takrolimus giri immunsupresiflerin kan düzeyini önemli ölçüde artırır?
    A) Flukonazol
    B) Vorikonazol
    C) Kaspofungin
    D) Anidulafungin
    E) Flusitozin
42. Onikomikoz (tırnak mantarı) tedavisinde, dermatofit enfeksiyonlarında etkili olan ve skualen epoksidazı inhibe eden oral antifungal ilaç hangisidir?
    A) Griseofulvin
    B) Terbinafin
    C) İtrakonazol
    D) Flukonazol
    E) Klotrimazol
43. Kandidemi tedavisinde, kateterin çıkarılması önerilen durum aşağıdakilerden hangisidir?
    A) Tüm kandidemili hastalarda
    B) Sadece nötropenik hastalarda
    C) Santral venöz kateteri olan tüm hastalarda
    D) Periferik kateteri olan hastalarda
    E) Kateter çıkarılması gerekmez
44. (1,3)-β-D-glukan (BDG) testi, aşağıdaki fungal enfeksiyonlardan hangisinin tanısında yardımcı olabilir?
    A) Kandidiyazis ve Aspergilloz
    B) Kriptokokkoz
    C) Mukormikoz
    D) Dermatofitoz
    E) Pnömosisitis jirovecii pnömonisi
45. Aspergillus galaktomannan testi için en değerli klinik örnek aşağıdakilerden hangisidir?
    A) Kan
    B) Balgam
    C) İdrar
    D) BOS
    E) Dışkı
46. Kronik menenjit tablosu olan bir hastada, BOS’ta mürekkep lekesi pozitifliği saptanıyor. En olası etken ve tedavi seçeneği hangisidir?
    A) Candida – Flukonazol
    B) Aspergillus – Vorikonazol
    C) Cryptococcus – Amfoterisin B + Flusitozin
    D) Histoplasma – İtrakonazol
    E) Coccidioides – Flukonazol
47. Flukonazola yanıt vermeyen orofaringeal kandidiyazisli bir HIV pozitif hastada, sonraki basamak tedavi seçeneği aşağıdakilerden hangisidir?
    A) İtrakonazol
    B) Posakonazol süspansiyon
    C) Amfoterisin B oral süspansiyon
    D) Vorikonazol
    E) Kaspofungin
48. İn vitro antifungal duyarlılık testlerinde, MIC (Minimum İnhibisyon Konsantrasyonu) değeri klinik olarak “duyarlı”, “doza bağımlı duyarlı” ve “dirençli” şeklinde yorumlanır. Hangi antifungal ilaç için “doza bağımlı duyarlı” kategorisi vardır?
    A) Amfoterisin B
    B) Vorikonazol
    C) Flukonazol (Candida için)
    D) Kaspofungin
    E) Flusitozin
49. Endoftalmi (fungal) tedavisinde, vitreus içine enjeksiyon şeklinde kullanılabilen antifungal ilaç hangisidir?
    A) Vorikonazol
    B) Amfoterisin B
    C) Flukonazol
    D) Kaspofungin
    E) Hepsi
50. Vorikonazol tedavisi alan bir hastada, tedavinin 2. haftasında karaciğer enzimlerinde (AST/ALT) belirgin yükselme saptanıyor. Hastada klinik olarak semptom yok. En uygun yaklaşım nedir?
    A) Vorikonazol hemen kesilir, başka antifungal başlanır.
    B) Karaciğer enzimleri 5 katın üzerinde olmadığı için tedaviye aynı dozda devam edilir.
    C) Vorikonazol dozu yarıya indirilir.
    D) Karaciğer enzim takibi sıklaştırılır, semptom gelişirse ilaç kesilir.
    E) Hastaya karaciğer biyopsisi yapılması gerekir.

CEVAP ANAHTARI

ANTİFUNGAL İLAÇLAR TEST SORULARI – CEVAP AÇIKLAMALARI

1. C) Kaspofungin
   *Ekinokandinler (kaspofungin, mikafungin, anidulafungin) mantar hücre duvarının temel bileşeni olan β-(1,3)-D-glukan sentezini inhibe eder. Diğer seçenekler farklı mekanizmalarla etki eder: Azoller (flukonazol) ergosterol sentezini, polienler (amfoterisin B) ergosterole bağlanarak hücre zarı bütünlüğünü bozar, allilaminler (terbinafin) skualen epoksidazı inhibe eder, pirimidin analogları (flusitozin) nükleik asit sentezini inhibe eder.*
2. C) Anidulafungin
   İnvaziv kandidozda, özellikle stabil olmayan veya daha önce azol maruziyeti olan hastalarda, ekinokandinler (anidulafungin, kaspofungin veya mikafungin) birinci basamak tedavidir. IDSA kılavuzları bu yaklaşımı önermektedir.
3. D) Kaspofungin
   Ekinokandinler (özellikle ilk infüzyonda) mast hücrelerinden ve bazofillerden histamin salınımına neden olarak “kırmızı adam sendromu” benzeri bir reaksiyona yol açabilir. Reaksiyon genellikle infüzyon hızı yavaşlatılarak ve premedikasyonla yönetilir.
4. B) Vorikonazol
   Triazol grubu antifungal ilaçlar (özellikle vorikonazol, itrakonazol ve posakonazol) güçlü CYP450 enzim inhibitörleridir. Vorikonazol en güçlü CYP3A4 inhibitörlerinden biridir ve siklosporin, takrolimus, warfarin, statinler gibi birçok ilacın düzeyini önemli ölçüde artırabilir.
5. C) Candida krusei
   Candida krusei, doğal (intrensek) flukonazol direncine sahiptir. Bu nedenle, C. krusei enfeksiyonu şüphesi veya kanıtı olan hastalarda flukonazol kullanılmamalıdır. Ekinokandinler veya amfoterisin B tercih edilmelidir.
6. A) Yüksek doz lipozomal amfoterisin B
   *Mukormikoz (zigomikoz) tedavisinde birinci basamak, yüksek doz lipozomal amfoterisin B’dir (5-10 mg/kg/gün). Triazollerin çoğu (vorikonazol, flukonazol) etkisizdir. Posakonazol ve izavukonazol ikinci basamak veya kombinasyon tedavisinde kullanılabilir.*
7. C) Amfoterisin B + Flusitozin
   HIV pozitif hastalarda kriptokokkal menenjit tedavisinde, indüksiyon fazı için en etkili rejim amfoterisin B (lipozomal veya deoksikolat) ile flusitozin kombinasyonudur. Bu kombinasyon fungal yükün hızla azaltılmasını ve sterilizasyonu sağlar.
8. D) Flukonazol
   Terapötik ilaç düzeyi izlemi (TDM), öngörülemeyen farmakokinetiği ve doz-yanıt ilişkisi nedeniyle vorikonazol, itrakonazol ve posakonazol için önerilir. Flukonazol için lineer farmakokinetiği ve daha öngörülebilir bir doz-yanıt ilişkisi olduğundan rutin TDM önerilmez.
9. C) Lipozomal Amfoterisin B
   Vankomisine dirençli Enterococcus faecium (VRE) kolonizasyonu olan hastada, gastrointestinal sistemden VRE eradikasyonu için rifampisin kullanılıyor olabilir. Rifampisin güçlü bir CYP450 indükleyicisidir ve vorikonazol, posakonazol gibi triazollerin serum düzeylerini belirgin şekilde düşürür. Bu nedenle, bu hastada etkileşim riski olmayan lipozomal amfoterisin B veya ekinokandinler (kaspofungin) daha güvenli seçeneklerdir. Ancak soruda hematolojik malignite ve nötropeni vurgusu yok, bu nedenle AmB tercih edilebilir.
10. B) Posakonazol
    Posakonazol, hem aspergilloz (ikinci basamak/kombinasyon) hem de mukormikoz (ikinci basamak/kurtarma tedavisi) için etkili geniş spektrumlu bir triazoldür. Flukonazol ve ekinokandinler mukormikoza etkisizdir.
11. C) Polienler
    Polien antibiyotikler (amfoterisin B, nistatin) mantar hücre zarındaki ergosterole bağlanarak iyon kanalları oluşturur ve hücre içi bileşenlerin sızmasına yol açar.
12. A) Ekinokandin tedavisi toplam 14 güne tamamlanır.
    Klinik Kılavuzlar, invaziv kandidozda başlanan ekinokandin tedavisinin, etken Candida albicans olarak tanımlansa ve flukonazola duyarlı olsa bile, en azından başlangıç tedavisi olarak toplam 14 gün (veya son negatif kan kültüründen sonra en az 7 gün) sürdürülmesini önerir. Değişiklik düşünülecekse, bu karar hastanın klinik durumu, duyarlılık raporu ve tedavi yanıtına göre verilmelidir.
13. B) Nefrotoksisite
    Amfoterisin B deoksikolat’ın en önemli ve doza bağımlı toksisitesi nefrotoksisitedir (böbrek tübüllerinde vazokonstriksiyon ve direk toksisite). Lipozomal formülasyonlar bu riski belirgin azaltmıştır. Diğer toksisiteler (hipokalemi, hipomagnezemi, infüzyon reaksiyonu) de görülebilir.
14. C) Ekinokandinler
    Ekinokandinler hem Candida türlerine (fungisidal) hem de Aspergillus türlerine (fungistatik) karşı etkilidir. Ancak, Cryptococcus neoformans ve Zigomycetes (mukormikoz etkenleri) gibi hücre duvarında çok az β-glukan bulunan veya hiç bulunmayan mantarlara karşı etkisizdirler.
15. C) Kaspofungin
    Kaspofungin, invaziv aspergillozda primer tedaviye yanıt vermeyen veya tolere edemeyen hastalarda kurtarma (salvage) tedavisi için onaylı tek ekinokandindir. Anidulafungin ve mikafungin’in bu endikasyonda onayı yoktur.
16. B) Kaspofungin
    *Kaspofungin karaciğerde metabolize olur. Ciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda başlangıç dozunda değişiklik yapılmaz, ancık idame dozu 35 mg/gün’den 70 mg/gün’e çıkarılmaz (standart idame dozu 50 mg/gün’dür) veya alternatif bir antifungal düşünülür. Diğer ekinokandinlerin (anidulafungin, mikafungin) doz ayarı gerektirip gerektirmediği net değildir. Flukonazol ve vorikonazol da karaciğer yetmezliğinde dikkatle kullanılmalıdır.*
17. B) Aspergillus fumigatus
    Nötropenik hastalarda görülen, akciğer BT’sinde “halo işareti” ve daha sonra “hilal işareti” ile karakterize, dallanmış septalı hiflerin neden olduğu pnömoni genellikle Aspergillus fumigatus’a bağlıdır. Birinci basamak tedavisi vorikonazoldur.
18. D) Histoplasma capsulatum
    *Histoplasma capsulatum dimorfik bir mantardır (25°C’de küf, 37°C’de maya formu). Endemik bölgelerde görülür. Hafif-orta şiddetli akciğer veya dissemine histoplazmoz tedavisinde itrakonazol birinci basamak seçenektir.*
19. C) Meningeal penetrasyonunun mükemmel olması
    Flukonazolun en önemli avantajı, suda yüksek çözünürlüğü ve düşük protein bağlanması sayesinde BOS’a mükemmel penetrasyon göstermesidir. Bu nedenle kriptokokkal menenjit ve kandidal menenjit tedavisinde konsolidasyon ve idame tedavisinde tercih edilir.
20. A) Parasetamol + Difenhidramin + Hidrokortizon
    *Amfoterisin B’nin akut infüzyon reaksiyonlarını (ateş, titreme, hipotansiyon) önlemek için genellikle infüzyondan 30-60 dakika önce parasetamol, difenhidramin ve bazen düşük doz hidrokortizon premedikasyonu uygulanır.*
21. C) Posakonazol
    Oral posakonazol süspansiyonun emilimi için asidik mide pH’ı gerekmez ve yağlı gıdalarla alındığında emilimi artar. İtrakonazol kapsülünün emilimi için ise asidik mide pH’ı gereklidir.
22. B) Anidulafungin
    Candida glabrata, flukonazola yönelik yüksek oranda doza bağımlı duyarlılık veya direnç gösterebilir. Bu nedenle, invaziv enfeksiyonlarda ekinokandinler (anidulafungin, kaspofungin, mikafungin) veya amfoterisin B daha güvenilir birinci basamak seçeneklerdir.
23. C) Yoğun bakım ünitesindeki tüm hastalarda
    Antifungal profilaksi, tüm yoğun bakım hastalarında rutin olarak önerilmez. Sadece invaziv kandidoz insidansının yüksek olduğu özel YBÜ’lerde (örn. cerrahi, karaciğer transplant, pankreatit) ve yüksek riskli hastalarda düşünülmelidir. Diğer seçeneklerde profilaksi endikedir.
24. B) İlaca bağlı nörotoksisite
    Vorikonazol tedavisi alan hastalarda %30’a varan oranlarda geçici görsel bozukluklar (bulanık görme, fotofobi, kromatopsi) ve nadiren görsel halüsinasyonlar bildirilmiştir. Genellikle ilacın kesilmesiyle düzelir.
25. C) Hipomagnezemi
    Amfoterisin B, renal tübüllerde magnezyum atılımını artırarak sıklıkla hipomagnezemiye neden olur. Hipokalemi de sık görülür. Tedavi süresince elektrolitler (K, Mg) düzenli izlenmeli ve gerektiğinde replasman yapılmalıdır.
26. D) Mucor spp. – Vorikonazol
    Bu eşleştirme yanlıştır. Mucor spp. (ve diğer zigomisetler) vorikonazola dirençlidir. Mukormikoz tedavisinde birinci basamak lipozomal amfoterisin B’dir. Diğer eşleştirmeler doğrudur.
27. B) FKS1
    *Candida türlerinde ekinokandin direnci, β-(1,3)-D-glukan sentaz enziminin katalitik alt birinini kodlayan FKS1 geninin “hot-spot” bölgelerindeki mutasyonlarla ilişkilidir. ERG11 ve CYP51A azol direnci ile, MDR1 ve CDR1 ise efflux pompalarıyla ilişkilidir.*
28. C) İtrakonazol
    Oral itrakonazol kapsülünün emilimi asidik mide pH’ına bağımlıdır. Asidik bir içecek (kola) veya yiyecekle alınması emilimini artırır. Proton pompa inhibitörü kullanan hastalarda emilim azalır.
29. D) Derin ve uzamış nötropenisi olan hematolojik maligniteli hastalarda
    Kombine antifungal tedavi (vorikonazol + anidulafungin), randomize bir çalışmada derin ve uzamış nötropenisi olan hematolojik maligniteli invaziv aspergilloz hastalarında tek başına vorikonazola üstün bulunmuştur. Tüm aspergilloz hastalarında rutin önerilmez.
30. C) Vorikonazol
    Vorikonazol, QT aralığı uzamasına neden olabilen bir antifungal ilaçtır. Diğer QT uzatan ilaçlarla (örn. makrolidler, kinolonlar, bazı antipsikotikler) birlikte kullanıldığında risk artar. Tedavi öncesi ve sırasında EKG ile QT aralığı izlenmelidir.
31. C) Flusitozin (5-FC)
    *Flusitozin (5-florositosin), mantar hücresi içine alınarak 5-florourasile dönüştürülür ve bu da RNA ve DNA sentezini inhibe ederek etki gösterir.*
32. B) Candida spp. – Anidulafungin
    Santral kateteri olan, geniş spektrumlu antibiyotik kullanan ve TPN alan yoğun bakım hastasında persistan ateşin en olası nedeni kateter ilişkili kandidenidir. Empirik tedavide, stabil olmayan hasta olduğu için bir ekinokandin (anidulafungin, kaspofungin veya mikafungin) başlanmalıdır.
33. C) Efflux pompalarının aşırı ekspresyonu
    Candida albicans’ta flukonazol direncinin en sık görülen mekanizması, CDR ve MDR genleri tarafından kodlanan efflux pompalarının aşırı ekspresyonudur. Bu, ilacın hücre içi konsantrasyonunu azaltır. ERG11 mutasyonu da görülebilir.
34. B) Flusitozin
    *Flusitozin (5-FC), bir pirimidin analogudur (nükleik asit analoğu). Tek başına kullanıldığında, mantar hücrelerinde direnç gelişimi çok hızlıdır (saatler-günler içinde). Bu nedenle genellikle amfoterisin B ile kombinasyon halinde kullanılır.*
35. B) İtrakonazol
    Kronik pulmoner aspergillozda (CPA) uzun süreli (aylar-yıllar) antifungal tedavi gereklidir. İtrakonazol, maliyet-etkinlik, uzun süreli kullanım deneyimi ve etkinliği nedeniyle hafif-orta şiddetli CPA’da sıklıkla tercih edilen bir oral seçenektir. Vorkonazol ve posakonazol daha pahalıdır ve daha fazla ilaç etkileşimi/toxisite riski taşır.
36. B) HIV (+) hastada CD4 sayısı 200 hücre/µL’nin altında ve kandidiyazis öyküsü varsa
    *HIV/AIDS’li hastalarda, CD4 sayısı <100-150 hücre/µL olduğunda ve özellikle önceden orofaringeal kandidiyazis öyküsü varsa, flukonazol profilaksisi düşünülebilir. Diğer seçeneklerde profilaksi endikasyonu bu şekilde değildir.*
37. A) Flukonazol (uzun süreli)
    Hepatosplenik kandidiyazis (kronik dissemine kandidiyazis), genellikle nötropenisi düzelen hastalarda görülen bir komplikasyondur. Başlangıçta amfoterisin B veya ekinokandinlerle tedavi edilir, ancak takiben aylar süren uzun süreli süpresyon tedavisi için genellikle flukonazol kullanılır.
38. D) Lipozomal amfoterisin B
    *Lipozomal amfoterisin B’nin farmakokinetiği böbrek fonksiyonundan önemli ölçüde etkilenmez ve böbrek yetmezliğinde doz ayarı gerektirmez. Ancak, İV vorikonazol siklodekstrin içerdiğinden CrCl <50 mL/dk’da birikir; flusitozin böbrekle atılır; flukonazol böbrekle atıldığı için doz ayarı gerekebilir.*
39. D) Rutin laboratuvar yöntemleriyle kolayca tanımlanır.
    Bu ifade yanlıştır. Candida auris, rutin laboratuvar yöntemleriyle (örn. VITEK, API) sıklıkla yanlış tanımlanabilir (C. haemulonii, C. famata, vs. olarak). Doğru tanımlama için MALDI-TOF MS veya moleküler yöntemler gerekebilir. Diğer ifadeler C. auris’in özelliklerini doğru tanımlar.
40. C) Posakonazol
    Allojenik kök hücre nakli sonrası Graft Versus Host Hastalığı (GVHH) gelişen hastalar, invaziv fungal enfeksiyon (özellikle aspergilloz) için çok yüksek risk altındadır. Randomize çalışmalar, bu hastalarda flukonazol yerine posakonazol profilaksisinin invaziv fungal enfeksiyon ve aspergillozdan ölüm oranlarını anlamlı şekilde azalttığını göstermiştir.
41. B) Vorikonazol
    *Vorikonazol, CYP3A4, CYP2C9 ve CYP2C19 enzimlerinin güçlü bir inhibitörüdür. Siklosporin, takrolimus, sirolimus gibi kalsinörin inhibitörlerinin kan düzeylerini 3-5 kat artırabilir. Bu ilaçlarla birlikte kullanıldığında, immunsupresif ilaç düzeyleri çok sıkı takip edilmeli ve dozları önemli ölçüde azaltılmalıdır.*
42. B) Terbinafin
    Terbinafin, bir allilamindir ve skualen epoksidazı inhibe ederek mantar hücre zarı sentezini bozar. Dermatofitlere (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton) karşı fungisidaldır ve onikomikoz tedavisinde (özellikle tırnak yatağı tutulumunda) 12 haftaya kadar kullanılır.
43. C) Santral venöz kateteri olan tüm hastalarda
    Kandidemili hastalarda, mümkünse tüm intravasküler kateterler (özellikle santral venöz kateterler) çıkarılmalıdır. Bu, kandideminin klirensini hızlandırır, morbidite ve mortaliteyi azaltır. Kateterin çıkarılamadığı durumlarda tedavi süresi uzatılabilir.
44. A) Kandidiyazis ve Aspergilloz
    *(1,3)-β-D-glukan (BDG) testi, kandida, aspergillus, pneumocystis ve bazı diğer mantarların hücre duvarında bulunan bir bileşeni tespit eder. Cryptococcus ve mukormikoz etkenlerinde bulunmadığı için bu enfeksiyonlarda negatiftir.*
45. A) Kan
    Aspergillus galaktomannan testi, invaziv aspergilloz tanısında kullanılan bir antijen testidir. En değerli örnek kandan (serum) alınandır. Bronkoalveoler lavaj (BAL) sıvısında da kullanılabilir ve pulmoner aspergillozda sensitivitesi daha yüksek olabilir. Soruda BAL olmadığı için en iyi seçenek “Kan”dır.
46. C) Cryptococcus – Amfoterisin B + Flusitozin
    Kronik menenjit ve BOS’ta mürekkep lekesi pozitifliği, kriptokokkal menenjitin klasik bulgusudur. Tedavisi, indüksiyon fazında amfoterisin B ve flusitozin kombinasyonudur.
47. B) Posakonazol süspansiyon
    Flukonazola dirençli orofaringeal kandidiyaziste (genellikle C. glabrata veya C. krusei), ikinci basamak tedavi seçenekleri arasında itrakonazol süspansiyon, posakonazol süspansiyon veya amfoterisin B oral süspansiyon yer alır. Rehberler, posakonazol oral süspansiyonu güçlü bir alternatif olarak belirtir.
48. C) Flukonazol (Candida için)
    CLSI ve EUCAST kriterlerine göre, Candida türleri için flukonazol duyarlılık kategorileri “Duyarlı (S)”, “Doza Bağımlı Duyarlı (SDD)” ve “Dirençli (R)” şeklindedir. SDD kategorisi, enfeksiyon bölgesinde yüksek dozda ilacın başarılı olabileceğini gösterir.
49. B) Amfoterisin B
    *Fungal endoftalmi tedavisinde sistemik antifungal tedaviye ek olarak, intravitreal antifungal enjeksiyon yapılabilir. Amfoterisin B deoksikolat (5-10 µg/0.1 mL) vorikonazol (100 µg/0.1 mL) veya kaspofungin gibi ilaçlar bu şekilde kullanılabilir. Ancak en yaygın kullanılan ve bu endikasyonda klasik olan amfoterisin B’dir.*
50. D) Karaciğer enzim takibi sıklaştırılır, semptom gelişirse ilaç kesilir.
    *Vorikonazol tedavisi sırasında asemptomatik karaciğer enzim yüksekliği (AST/ALT’de hafif-orta artış) sık görülür. Enzimlerin normalin 5 katının altında olduğu ve hastanın semptomsuz olduğu durumlarda, ilaç kesilmeden yakın izlemle (haftada 1-2 kez karaciğer fonksiyon testleri) tedaviye devam edilebilir. Enzimlerde daha yüksek artış veya klinik hepatit bulguları gelişirse ilaç kesilmelidir.*